1、neurological

neurological發(fā)音

英：　　美：

neurological中文意思翻譯

常見(jiàn)釋義：

adj.神經(jīng)病學(xué)的，神經(jīng)學(xué)上的

neurological雙語(yǔ)使用場(chǎng)景

1、Men and women are more alike than different, and their neurological differences have historically been used to justify sexism.───男人和女人的相似點(diǎn)比不同點(diǎn)要多，而且男人和女人的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)別曾經(jīng)用來(lái)證明性別歧視。

2、Autism is considered a neurological and genetic life-long disorder that causes discrepancies in the way information is processed.───自閉癥被認(rèn)為是一種神經(jīng)系統(tǒng)和遺傳的終身疾病，它會(huì)導(dǎo)致信息處理方式的差異。

3、Parkinson's, a neurological disorder in which some of the brain cells that control movement die, had made him unable to walk.───帕金森氏癥是一種因某些控制人體行動(dòng)的腦細(xì)胞死亡而造成的神經(jīng)紊亂綜合癥。

4、The researchers conducted follow-up assessments, especially in terms of neurological development, in the children.───研究人員，特別針對(duì)兒童的神經(jīng)發(fā)育情況進(jìn)行跟蹤評(píng)估。

5、And he confided in me that she had a neurological disease, similar to an early onset dementia or Alzheimers.───他跟我透露，其實(shí)她得了神經(jīng)方面的毛病，類(lèi)似早期的老人癡呆癥。

6、Neurological examination revealed that she had cogwheel rigidity and bradykinesia in her right upper and lower extremities.───神經(jīng)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，她已齒輪剛度和運(yùn)動(dòng)遲緩在她的右上肢和下肢。

7、It had to be withdrawn a few weeks later as it was causing serious neurological problems. Science has moved on since then, you may say.───由于造成了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題，疫苗只好在幾個(gè)星期之后回收。

8、What are neurological disorders?───什么是神經(jīng)障礙？

9、Furthermore, scientists' inability to reproduce healthy neurons has prevented the use of neurons in experimental treatments of severe neurological disorders.───此外，科學(xué)家無(wú)法再生健康的神經(jīng)元，所以在嚴(yán)重神經(jīng)紊亂的實(shí)驗(yàn)治療中無(wú)法使用神經(jīng)元。

2、神經(jīng)系統(tǒng)疾病中細(xì)胞死亡的分子機(jī)制--細(xì)胞焦亡生信專(zhuān)題2

2021年6月份發(fā)表在 Cell Death & Differentiation （IF=10.719 ）上的綜述Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases。在這篇綜述中，作者簡(jiǎn)要概述了程序性細(xì)胞死亡（PCD，Programmed Cell Death），包括細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡、鐵死亡以及與自噬和非程序性壞死相關(guān)的細(xì)胞死亡過(guò)程，以及它們?cè)趯?dǎo)致大腦神經(jīng)退行性疾病或腫瘤發(fā)生中的作用。此外，作者還討論了不同的細(xì)胞死亡信號(hào)級(jí)聯(lián)和疾病發(fā)病機(jī)制之間的相互作用，并描述了針對(duì)已進(jìn)展到臨床試驗(yàn)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路中的關(guān)鍵參與者的藥物制劑。

背景

在多細(xì)胞生物組織穩(wěn)態(tài)的正常發(fā)育和維持過(guò)程中，以及消除受損、感染或衰老的細(xì)胞過(guò)程中PCD是必需的，這些過(guò)程依賴(lài)于嚴(yán)密調(diào)控的PCD信號(hào)事件。自1972年細(xì)胞程序性自殺的超微結(jié)構(gòu)特征被確定以來(lái)，以細(xì)胞凋亡（apoptosis）“代稱(chēng)”的PCD逐漸進(jìn)入科學(xué)家的視野，這些超微結(jié)構(gòu)特征包括：細(xì)胞質(zhì)收縮、核濃縮和分裂以及在生理或某些病理?xiàng)l件下在各種組織中明顯的凋亡小體的形成。已經(jīng)有一些抗凋亡和促凋亡蛋白家族成員能夠調(diào)節(jié)該途徑，例如抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1）、細(xì)胞凋亡關(guān)鍵抑制蛋白（BAX和BAK）。

由大腦和脊髓組成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是由PCD塑造的，其中在時(shí)間和空間水平上嚴(yán)格調(diào)節(jié)的信號(hào)事件促進(jìn)了神經(jīng)結(jié)構(gòu)的建立。在正常的神經(jīng)胚胎和出生后發(fā)育中，細(xì)胞凋亡是PCD的主要形式。細(xì)胞凋亡會(huì)影響不同的細(xì)胞群，包括神經(jīng)前體細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，確保只有大小和形狀正確并與其軸突和神經(jīng)突建立適當(dāng)連接的細(xì)胞才能存活。雖然去除多余的神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)正常腦功能至關(guān)重要，但不同神經(jīng)元細(xì)胞群的異常死亡是與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的病理學(xué)標(biāo)志，例如肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。相反，大腦中神經(jīng)元細(xì)胞或其他細(xì)胞類(lèi)型的PCD缺陷被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)腦癌的發(fā)展，例如高度侵襲性的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。本文重點(diǎn)幫助大家梳理了所有的細(xì)胞死亡形式及分子水平的變化。

1.程序性細(xì)胞死亡的分類(lèi)

細(xì)胞死亡途徑包括細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、鐵死亡（Ferroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、壞死（Necrosis），它們具有不同的形態(tài)和生化特征相關(guān)（參見(jiàn)圖1）。例如，細(xì)胞凋亡通常與細(xì)胞收縮有關(guān)，而壞死性凋亡則涉及細(xì)胞腫脹和細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，后面展開(kāi)詳細(xì)論述。

圖1細(xì)胞死亡途徑及相關(guān)的形態(tài)學(xué)和生化特征

2.細(xì)胞凋亡（Apoptosis）

細(xì)胞凋亡可以被兩個(gè)不同的通路觸發(fā)：內(nèi)源性的線(xiàn)粒體途徑（BCL-2途徑）和外源性的死亡受體途徑。（圖2）

內(nèi)在途徑由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成員調(diào)節(jié)。在健康細(xì)胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通過(guò)抑制BAX 和BAK的基本效應(yīng)來(lái)保證細(xì)胞存活。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)（例如生長(zhǎng)因子剝奪、DNA損傷、ER應(yīng)激）時(shí)，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作為細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵啟動(dòng)子，會(huì)呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后層面的上調(diào)，與抗凋亡BCL-2蛋白以高親和力結(jié)合，釋放BAX和BAK并形成寡聚體，導(dǎo)致線(xiàn)粒體外膜通透性增加，線(xiàn)粒體釋放cytochrome c和Smac/DIABLO等凋亡因子，這些凋亡因子促進(jìn)半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，導(dǎo)致數(shù)百種蛋白質(zhì)的裂解，最終導(dǎo)致細(xì)胞破壞。

死亡受體途徑通過(guò)腫瘤壞死因子受體超家族成員的配體激活，這些家族成員具有細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物的形成，導(dǎo)致caspase-8和下游效應(yīng)器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。死亡受體途徑可以通過(guò)caspase-8介導(dǎo)的促凋亡蛋白BID的蛋白水解過(guò)程激活從而與內(nèi)源性凋亡通路連接到一起。

3.壞死性凋亡（Necroptosis）

壞死性凋亡是PCD的一種細(xì)胞裂解形式，并且可導(dǎo)致炎癥。當(dāng)caspase-8的活性被藥物或病毒抑制劑阻斷時(shí)，TNFR1、TLR等受體的刺激可誘導(dǎo)壞死性凋亡，涉及受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化并激活下游MLKL，這是導(dǎo)致細(xì)胞膜裂解的壞死性凋亡的末端效應(yīng)物。這促進(jìn)了損傷相關(guān)的分子模式、病原體相關(guān)分子模式的釋放，這些內(nèi)源性分子的釋放促進(jìn)了炎癥反應(yīng)。

圖2 細(xì)胞凋亡和壞死的分子途徑

4.與自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡（Cell death associated with autophagy）

自噬是大分子結(jié)構(gòu)甚至整個(gè)細(xì)胞器降解過(guò)程中的高度保守的步驟，在細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，對(duì)于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)周轉(zhuǎn)和整個(gè)細(xì)胞器的很重要。營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)聚集等許多刺激都可以啟動(dòng)細(xì)胞自噬。在這些情況下，自噬減少了細(xì)胞壓力，并為細(xì)胞提供了用于修復(fù)、存活和生長(zhǎng)的代謝物。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物進(jìn)入溶酶體腔的方式不同，自噬可分為三大亞型：大自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy）。這些自噬方式都集中在溶酶體上，用于細(xì)胞內(nèi)容物降解和回收。盡管自噬通常用于促進(jìn)細(xì)胞存活，但在某些情況下，例如果蠅發(fā)育過(guò)程中唾液腺的退化，自噬與細(xì)胞殺傷有關(guān)。

5.細(xì)胞鐵死亡（Ferroptosis）

鐵死亡在2012年首次被提出，是指鐵依賴(lài)性壞死的一種PCD形式。鐵死亡的最終結(jié)局是壓倒性的脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞完全衰竭。盡管鐵死亡表現(xiàn)出以前通常稱(chēng)為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的許多特征，但有許多方面足以將其區(qū)分為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡形式，例如鐵死亡在形態(tài)和功能上與一般氧化應(yīng)激不同。ACSL4和LPCAT3等許多鐵死亡相關(guān)的分子成分已經(jīng)被確定，它們產(chǎn)生容易過(guò)氧化的膜脂，以及為細(xì)胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)xCT來(lái)保證細(xì)胞所必需的半胱氨酸。鐵死亡誘導(dǎo)劑包括GPX4抑制劑（RSL3、ML210、ML162、FIN56、FINO2）、谷胱甘肽合成中斷劑（丁硫氨酸亞砜亞胺）、xCT系統(tǒng)抑制劑（埃斯汀、索拉非尼、柳氮磺吡啶、谷氨酸鹽）、鐵。鐵死亡的內(nèi)源性抑制劑包括谷胱甘肽、泛醌、維生素E和硒。

圖3 鐵死亡和細(xì)胞焦亡的分子途徑

6.細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）

細(xì)胞焦亡是PCD的一種炎癥形式，涉及炎癥小體對(duì)caspase-1的激活，caspase-1通過(guò)蛋白水解將pro-IL-1β和 pro-IL-18分別加工成成熟的炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。GSDMD是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者，在被caspase-1切割后其N(xiāo)端片段組裝成質(zhì)膜孔，從而允許釋放生物活性IL-1β、IL-18以及其他細(xì)胞內(nèi)容物。細(xì)胞焦亡表現(xiàn)出表現(xiàn)出質(zhì)膜起泡的形態(tài)，因此通常被認(rèn)為是單核細(xì)胞特異性的細(xì)胞凋亡形式。然而，最近發(fā)現(xiàn)的GSDMD及其成孔活性已將細(xì)胞焦亡重新定義為細(xì)胞死亡的一種壞死形式。許多神經(jīng)退行性疾病，包括AD、PD、ALS、HD、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷，都有細(xì)胞焦亡（伴有炎性小體激活和IL-1β和IL-18升高）的證據(jù)報(bào)道。在多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的炎性小體激活和焦亡，其中病理通過(guò)抑制caspase-1減弱

7.壞死（Necrosis）

壞死通常被認(rèn)為是一種非程序化的、不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡過(guò)程，其特征是細(xì)胞腫脹、生物膜完整性喪失、細(xì)胞內(nèi)容物溢出和離子梯度的消散，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。缺氧、冷凍或灼燒、病原體刺激、物理化學(xué)應(yīng)激、缺血再灌注和鈣超載等來(lái)自細(xì)胞外部的過(guò)度刺激，可能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生壞死。壞死的早期事件包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、活性氧濃度增加，最終導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷。然而，與壞死性凋亡不同，壞死缺乏明確的核心細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，但最近Ninj1被確定為對(duì)質(zhì)膜破裂至關(guān)重要，此外Ninj1對(duì)于在壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和繼發(fā)性壞死期間發(fā)生的質(zhì)膜破裂也同樣至關(guān)重要。

8.治療前景

不同細(xì)胞死亡途徑的調(diào)節(jié)器和效應(yīng)器仍然是有吸引力的治療靶點(diǎn)，它們可能構(gòu)成轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，有望改善患有這些疾病的患者的臨床治療。鑒于復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因，其中多種細(xì)胞死亡機(jī)制通常與其他細(xì)胞過(guò)程相結(jié)合從而共同驅(qū)動(dòng)病理進(jìn)展，有效的療法似乎可能包括一種以上細(xì)胞死亡程序的抑制劑和其他細(xì)胞過(guò)程的抑制劑。圖4顯示了已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的細(xì)胞死亡途徑中的一些關(guān)鍵靶標(biāo)。

圖4神經(jīng)疾病中針對(duì)細(xì)胞死亡途徑的候選藥物

結(jié)論

細(xì)胞焦亡在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。除此之外，已有研究發(fā)現(xiàn)以炎癥小體形成、caspase-1激活以及GSDMD N和C末端分離為特征的細(xì)胞焦亡可能與炎癥性腸?。↖BD） 發(fā)病機(jī)制有關(guān)，NEK7與NLRP3 相互作用以調(diào)節(jié) NLRP3 炎性體激活，從而調(diào)節(jié) MODE-K 細(xì)胞中的細(xì)胞焦亡和 DSS 誘導(dǎo)的小鼠慢性結(jié)腸炎。心血管疾?。–VD），尤其是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞，通常伴隨著細(xì)胞死亡和急性/慢性炎癥反應(yīng)。半胱天冬酶依賴(lài)性細(xì)胞焦亡的特征是激活導(dǎo)致 NOD 樣受體激活的通路，尤其是 NLRP3 炎性體及其下游效應(yīng)炎癥因子白細(xì)胞介素 (IL)-1β和IL-18。過(guò)去十年中的許多研究都調(diào)查了細(xì)胞焦亡在 CVD 中的作用。這些研究的結(jié)果導(dǎo)致了基于焦亡調(diào)節(jié)的治療方法的發(fā)展，其中一些方法正在臨床試驗(yàn)中。不僅如此，細(xì)胞焦亡在川崎病、帕金森等疾病中，同樣被報(bào)道發(fā)揮著重要的作用。這些研究都為探索疾病與細(xì)胞焦亡提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。因此，生信人推出了非腫瘤疾病細(xì)胞焦亡思路 （見(jiàn)副推） ，感興趣又苦于沒(méi)有思路的，趕緊安排上！